Information att ta med sig till sin läkare

Den 20 juni 2023 skickade FSI bifogat brev till
Socialstyrelsen
Statens Beredning för Medicinsk och Social utvärdering (SBU)
Region Stockholms Hälso- och Sjukvårdsförvaltning
Riksdagsledamöter i Socialutskottet
Regionpolitiker i Stockholm

Brevets bilaga innehåller relevanta studier och iakttagelser som visar att behandlingar som B12-injektioner, lågdos naltrexon, valganciklovir och immunglobulin kan fungera väl på undergrupper av såväl de som har ME eller postcovid-diagnos samt troligen andra "postinfektiösa tillstånd.".

Vi gör nu detta brev offentligt, då det finns begränsad kunskap inom primärvården om dessa patientgrupper som leder till att läkare på framförallt vårdcentraler väljer att inte göra någonting, eller enbart förskriva ett läkemedel mot enskilda symptom. Det är förståeligt, då det saknas evidensbaserad behandling på helgruppsnivå. Vi har dock som patientförening under många år samlat in en enorm kunskapsbank över vad som kan fungera på olika undergruppper.

Du som exempelvis är läkare på en vårdcentral och möter en patient som dessutom tidigare har förskrivits något av de uppräknande läkemedlen gör inget fel i att fortsätta förskriva detta. Om du inte gör det finns en risk att du gör fel. FSI kommer nu att granska framförallt underlåtenhet att fortsätta med fungerande behandlingar på individnivå.

Du som patient får gärna dela detta brev med just din läkare.

Angående behovet av ökad kunskap och fortsatt specialiserad vård för ME- och postcovidpatienter

Till:
Socialstyrelsen
Statens Beredning för Medicinsk och Social utvärdering (SBU)
Region Stockholms Hälso- och Sjukvårdsförvaltning
Riksdagsledamöter i Socialutskottet
Regionpolitiker i Stockholm

Från:
Föreningen för Svårdiagnostiserade Infektionssjukdomar (FSI)
________________________________________________________________________

1. Inledning
Föreningen för Svårdiagnostiserade Infektionssjukdomar (FSI) vill framföra vår oro gällande vården av patienter med Myalgisk Encefalomyelit (ME) och postcovid. Samtidigt vill vi komma med förslag till vad vi anser behöver göras för att omhänderta dessa patientgrupper på bästa sätt.

Vi har under många år följt de få specialiserade kliniker som arbetar med postinfektiösa tillstånd och då sett att patientgruppen är dels heterogen, dels drabbas hårt av vad man i sjukvården ofta kallar en avsaknad av tillräcklig evidens för behandling. Samtidigt finns mycket evidens som visar att undlåtenhet att behandla i de flesta fall innebär en långsam försämring.

Alla patienter – inte bara postinfektiöst sjuka - behöver en individualiserad behandling utifrån sjukdomshistorik och symtombild. Där så sker har vi sett att en klinisk erfarenhet i kombination med behandling utifrån de få studier som finns oftast leder till en större förbättring än vad som tidigare åstadkommits i det individuella fallet med passiv uppföljning.
I en egen studie har vi med en enkät (n=724) och intervjuer konstaterat att vissa behandlingar är av särskilt stort intresse att pröva på patienter som lider av postinfektiösa tillstånd. Det vetenskapliga stödet för några av dessa (lågdos naltrexon, vitamin B-12, immunglobuliner och valganciklovir) sammanfattas i en bilaga till detta brev, och vi anser att det är av största vikt att denna kunskap förs över till primärvården, t.ex. genom det kunskapsstöd som SoS på Regeringens uppdrag (S2023/01431) för närvarande sammanställer. Se gärna den film FSI gjort (13min), där vi intervjuat flera experter och sjuka: https://www.youtube.com/watch?v=lCiAe53A7Ls

2. Postcovid är en typ av postinfektiöst tillstånd och har mycket gemensamt med andra sådana, t.ex. ME
Många som först diagnostiserats med postcovid får senare en ME-diagnos. Efter 6 månaders sjukdom med postcovid uppskattas enligt flera studier[1] att närmare hälften uppfyller diagnoskriterierna för ME. Det totala antalet med diagnos ME eller postcovid i Sverige uppskattas till 100 000, men den siffran är osäker p.g.a. en avsaknad av statistik som grundar sig i en låg förmåga att diagnostisera tillstånden. Som jämförelse lider cirka 40 000 svenskar av multipel skleros (MS).

Samtidigt som Covid-pandemin radikalt har ökat antalet med postinfektiösa tillstånd lägger Regionerna ner mindre resurser på diagnosen, och flera kliniker som har varit specialiserade på ME respektive postcovid läggs nu ner. Senast gäller det Sveriges största och äldsta enhet, Bragée ME-Center i Stockholm med över 3000 patienter som upphör med sin verksamhet i december i år efter att tilläggsavtalet inom Vårdval Stockholm sagts upp av Regionen. Väntetiden till det föreslagna alternativet, postcovidmottagningen i Huddinge, är redan ca ett och ett halvt år och enheten ser inte mer än cirka 300 patienter per år! Vi fruktar att den värdefulla kliniska erfarenhet som har byggts upp under åren nu kommer att gå förlorad.

3. Förslag till Socialstyrelsen
- Att ett nationellt kunskapscentrum för postcovid, ME och andra postinfektiösa tillstånd bör inrättas i samarbete med t.ex. Region Stockholm, där den organisatoriska formen Akademiskt specialistcentrum ifrån vårat perspektiv ter sig lämplig i kombination med tillgång till slutenvårdsplatser för svårt sjuka.

- Att den kliniska erfarenheten och de läkare som besitter den bör ingå i det av Regeringen påkallade (S2023/01431) nationella kunskapsstödet för att på så sätt spridas till vårdprofessionen.
- Att berörda patientorganisationer involveras i hög grad.

4. Förslag till SBU
- Att behandling utifrån beprövad klinisk erfarenhet måste väga tungt när tillräcklig evidens i form av kliniska studier saknas.

- Att patientens individuella möjlighet att välja aktiv behandling stärks.

- Att den ytterligare forskning som föreslås innefattar specifika hypoteser och frågeställningar, för att hindra problemet med att resurser främst tilldelas baserat på tidigare akademisk produktion och inte på hypoteser.

-Att ytterligare forskning undergrupperar patientgruppen mer utifrån insjuknande, symptombild och andra gemensamma avvikelser, eftersom patientgruppen är heterogen och kräver individuell behandling

- Att berörda patientorganisationer involveras i hög grad.

5. Förslag till Region Stockholms Hälso- och Sjukvårdsförvaltning
- Att tillse att vårdprofessionen strukturerat överlämnar individuella behandlingsplaner när bland annat Bragée ME-Centers avtal går ut i december 2023.

- Att undersöka möjligheten att utvidga den framgångsrika behandlingsverksamheten som bedrivs privat vid Ameliekliniken i Stockholm.

- Att involvera berörda patientorganisationer i det fortsatta arbetet över hur patientgrupperna ska omhändertas på bästa sätt.
6. Förslag till riksdagsledamöter
- Att ta del av Socialstyrelsens rekommendationer, ta in patientorganisationernas perspektiv och att besluta om den ekonomiska omfördelning som behöver göras för att omhänderta dessa patientgrupper på bästa sätt.

7. Förslag till landets alla regionpolitiker
- Att tillse att era regioner omhändertar dessa patientgrupper på bästa sätt genom att inrätta specialistkliniker som strukturerat kan samla kunskap, erfarenheter och bedriva forskning.

- Att verka för att vårdprofessionen strukturerat överlämnar individuella behandlingsplaner när nuvarande specialiserade verksamheter läggs ner.

- Att verka för att berörda patientorganisationer involveras i tjänstemännens fortsatta arbete att omhänderta dessa patientgrupper på bästa sätt genomföra

8. Slutord
Med anledning av det som anförts ser vi förstås fram emot att Socialstyrelsen och SBU fortsätter med de uppdrag som tilldelats av regeringen, att hänsyn tas till klinisk erfarenhet och även av den kunskap som finns hos berörda patientorganisationer. I det arbetet ser vi det som självklart att vi kommer att bjudas in till fortlöpande samtal med utsedda tjänstemän.

Det skulle vara förödande om de patienter som för närvarande har en fungerande behandling - tack vare klinisk erfarenhet - inte längre skulle kunna få tillgång till dessa behandlingar på grund av bristen på tillräckligt stora studier eller nedläggning av kliniker.

Tack för er uppmärksamhet och ert engagemang för att förbättra vården!

Med vänliga hälsningar

Styrelsen genom
Mats Lindström
Ordförande
Föreningen för Svårdiagnostiserade Infektionssjukdomar (FSI)
E-post: kontakta.fsi@gmail.com
Hemsida: https://fsi-sverige.se/nyheter/

Bilagor (sid 4 - 8):
- Exempel på behandlingar som ännu inte är evidensbaserade men som visat positiv effekt på stora undergrupper

Bilagor

Exempel på behandlingar som ännu inte är evidensbaserade men som visat positiv effekt på stora undergrupper
Utifrån vår erfarenhet som består av frågeenkäter och intervjuer av både patienter och forskare/läkare kan vi konstatera att vissa behandlingar är av särskilt stort intresse att prova på patienter som lider av postinfektiösa tillstånd. Vi nämner några av dem, och vi anser att det är viktigt att denna kunskap även förs över till primärvården.

1. Varför Lågdos Naltrexon kan fungera på ME-patienter
Lågdos Naltrexon (LDN) används som off-label behandling i låga doser för flera kroniska sjukdomstillstånd i många länder. Även om endast småskaliga kliniska prövningar har utförts tyder dessa på effekt vid flera sjukdomar som ME/CFS, Crohns sjukdom och fibromyalgi.

I de patientundersökningar (n=228) vi har gjort är det ca 2/3 (67,5%) av ME-patienterna som får mildare sjukdomssymptom av LDN > 3 månader
Den positiva effekten beror möjligen på endorfinutsöndring och/eller direkt verkan som undertrycker inflammation.

1.1 Studie 1[2]
Professor Olli Polli med flera har i klinisk verksamhet sammanställt behandlingsresultatet hos 218 ME-patienter med en genomsnittlig uppföljningstid på 1,7 år. Ett positivt behandlingssvar av LDN rapporterades hos 73,9% av patienterna. De flesta patienter upplevde förbättrad vakenhet och förbättrad fysisk samt kognitiv förmåga.

Behandling
Patienterna fick LDN i en morgondos på 1,5 mg under en vecka och fortsatte sedan med en daglig dos på 3,0 mg (1,5 mg två gånger dagligen). Efter sex veckor på LDN fick de öka den dagliga dosen till 4,5 mg. Patienterna informerades om de vanligaste biverkningarna (illamående, sömnlöshet, ökad smärta) som kan uppstå under inledningen av LDN-terapi. Om ingen behandlingseffekt observerades under de första 6 månaderna avbröts behandlingen.

1.2 Studie 2[3]
Professor Sonya Marshall-Gradisnik et al. har visat att patienter med ME/CFS som tar lågdos Naltrexon (LDN 3,0-5,0 mg/dag) visar signifikanta förbättringar i cellfunktion i en laboratoriestudie med en modell av naturliga mördarceller (NK) från patienter.

2. Varför B12-injektioner kan fungera på ME-patienter
ME-patienter kan ha lågt, normalt och högt B12 i blod, men ändå må bättre av B12. Ingen läkare vet nämligen om patienten har brist oavsett normalt/högt värde i blod. Bristen kan vara i likvor (hjärnvätskan). Vid brist på B12 ökar homocysteinnivån. För lite B12, eller för mycket homocystein har en symptombild som sammanfaller till stor del med den ME-sjuka har.

Det finns några små studier där ME-patienter behandlats med B12 med positivt resultat. Bland annat en av Björn Regland et al.[4] Det finns även en studie[5] som visar att ME-patienter har förhöjda nivåer av homocystein i likvor. Det kan tänkas att vitamin B12 inte kommer över till likvor i den utsträckning som behövs hos ME-sjuka, och då vara en förklaringsmodell till varför en majoritet svarar bra på B12-behandling, trots att B12 nivåerna är normala eller till och med höga i blod. Vitamin B12, B6 och B9 arbetar tillsammans för att kontrollera nivåerna av aminosyran homocystein. Vid brist på någon av dess vitaminer kan nivån av homocystein öka.

2.1 I de patientundersökningar (n=408) vi har gjort är det ca 2/3 (65,2%) av ME-patienterna som får mildare sjukdomssymptom av B12-injektioner > 3 månader
I många undersökningar och enkätförfrågningar visar det sig att ca två tredjedelar av ME-patienter blivit markant bättre av B12-injektioner i kombination med vitamin B9 (folat). Många av de läkare som arbetat med ME-patienter över tid instämmer i att det finns en stor undergrupp som svarar bra på behandlingen, trots att B12-nivåerna i blod kan vara normala eller till och med höga. Den kliniska erfarenheten borde därför ha stor betydelse för att låta ME-patienter få prova B12. Inte minst då allvarliga biverkningar är mycket ovanliga då B12 är ett vattenlösligt vitamin som man i regel urinerar ut vid överskott. Halveringstiden är relativt kort och det har framkommit att en del behöver flera injektioner i veckan för att få positiv effekt över tid. Vanligast är att Mekabolamin (subkutant/intramuskulärt) ges. Dvs den redan metylerade formen.

2.2 Kunskapsläget inom primärvården är generellt låg avseende B12-behandling för ME-patienter
Många ME-sjuka förvägras förskrivning. Förutom bättre spridning av kunskap till läkarkåren vore det bra om en större klinisk studie skulle kunna genomföras, men även en studie för att kontrollera om det faktiskt är så att en majoritet av ME-sjuka har förhöjda homocysteinnivåer i likvor då det kan finnas ett samband. Om B12 överstiger 250 pmol/L utesluts ofta B12-brist. Det kan dock vara fel när det gäller ME-patienter då nämnda studie (3 ovan) visat att ME-patienter har höga homocysteinvärden i hjärnan, vilket antyder att det inte finns tillräckligt med B12 i hjärnan då B12 är en antagonist till homocystein. Både B12-brist och överskott på homocystein ger ME-liknande symptom.

2.3 I huvudsak finns det två typer av B12-brister
- I blod (kan lätt konstateras inom vanliga sjukvården)
- I likvor (kan inte lätt konstateras inom vanliga sjukvården)
Mutationer i MTHFR-genen, såsom MTHFR C677T och A1298C, kan påverka metaboliseringen av vitamin B12 i kroppen, men sambandet med nivåerna av vitamin B12 i likvor eller blod är inte helt tydligt och kan variera från person till person.

2.3.1 Brist på B12 i blod
Intrinsic factor (IF) är ett ämne i tunntarmen som underlättar att B12 ska kunna absorberas. Därav kan de som har brist på B12 i blod ha för lite IF. Orsakerna till för lite IF kan bero på många olika saker, bland annat protonpumpshämmare. Gemensamt är dock att bristen nästan alltid leder till låga nivåer av B12 i blod.

2.3.2 Brist på B12 i likvor
Om man har normalt eller för högt B12-värde i blod, kan man ändå ha för lågt B12 i likvor på grund av ett fel när det gäller de receptorer som har till uppgift att transportera B12 till likvor. Vitamin B12 måste passera blod-hjärnbarriären för att komma in i hjärnan och likvorområdet. En nedsatt funktion av blod-hjärnbarriären kan resultera i en minskad transport av vitamin B12 till likvorområdet till följd av för lite B12 och för mycket homocystein.

Nivåerna av vitamin B12 i likvor kan påverkas av olika faktorer. Blockering av transportmekanismer som ovan men även vid autoimmuna sjukdomar och vissa infektioner.

3. Varför IVIg (immunglobulin) kan fungera på ME-patienter
Det finns inte många studier där IVIg har använts för ME-patienter, men av de patienter vi haft kontakt med är det 19 stycken som fått IVIg-behandling. 12 av dessa har blivit väsentligt bättre.

Professor Carmen Scheibenbogen[6] menar även att IVIg kan ha positiv effekt på en undergrupp av ME-sjuka: ”Vårt fynd ger bevis för att ME/CFS är en autoimmun sjukdom i undergruppen av patienter vars sjukdom utlöses av en infektion. Det uppmuntrar oss att fortsätta kliniska studier med IVIg eller immunadsorption för att rikta in oss på autoantikroppar.” Behandling med Immunglobulin torde därför vara en tänkbar behandling som kan fungera bra på just den grupp som insjuknat i ME efter infektion. Kännetecknande (ofta) för de som insjuknat i ME p g a infektion är att de bl a har en genmutation i CTLA-4, som utgör själva broms/gaspedalen för cytotoxiska T-celler. Eftersom CTL4- hämmar T-cellers aktivitet skulle det teoretiskt fungera med en synergist till CTLA-4, så att T-cellernas aktivitet minskar, för då skulle det autoimmuna inslaget minska. Läkemedlet Abatacept (CTLA-4-Ig) som används exempelvis vid RA, är en immunglobulin och bromsar bildandet av T-celler.

3.1 Studie med immunglobulin
49 patienter deltog i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie[7] för att fastställa effektiviteten av högdos intravenöst administrerat immunglobulin G. Patienterna fick tre intravenösa infusioner av en placebolösning eller immunglobulin i en dos av 2 g/kg/månad. 3 månader efter den sista infusionen bedömdes 10 av 23 (43 %) immunglobulinmottagare och tre av de 26 (12 %) placebomottagarna ha svarat med en avsevärd minskning av sina symtom och återupptagande av arbete, fritid och sociala aktiviteter. De patienter som utsetts till att ha svarat hade förbättringar i fysiska, psykologiska och immunologiska åtgärder (P <0,01).

Slutsats: Immunmodulerande behandling med immunglobulin är effektiv på ett betydande antal patienter med ME, ett fynd som stödjer konceptet att en immunologisk störning kan vara viktig i patogenesen av denna sjukdom.

4. Varför Valganciklovir kan fungera på ME-patienter
Många med ME har insjuknat efter en infektion. Det finns relativt många studier som visar att patientgruppen ofta har höga IgG-antikroppar mot olika herpesvirus. Det mest omskrivna i litteraturen är Epstein-Barr-virus (EBV) som ca 95% av den vuxna befolkningen bär på latent och livslångt, oftast i B-cellerna. Men även två andra herpesvirus har uppmärksammats särskilt hos patientgruppen, nämligen Cytomegalovirus (CMV) och Humant herpesvirus 6 (HHV-6). Läkemedlet Valganciklovir har effekt mot samtliga dessa, men det krävs ofta relativt lång behandlingstid. Även Valaciklovir, Famvir och Aciklovir har fungerat väl i flera mindre studier, men nu nämner jag enbart Valganciklovir då det har en bredare effekt.

Vid andra infektioner eller immunnedsättande påfrestningar kan samtliga herpesvirus reaktivera, dvs bli aktiva. Flera kända ME-forskare (bl a Martin Lerner, Jose Montoya, Theodore Henderson, Daniel Dantini m fl) har teorin att virusaktiviteten är låg och reaktiveringen kan vara partiell, varför mätbara antikroppar inte kan ses vid serologitest. Nyligen har även professor Anders Rosén[8] konstaterat förhöjda nivåer av IgG mot EBV i saliv hos ME-patienter, dvs ett test som inte går att ta inom ramen för den allmänna sjukvården. Vid reaktivering utsöndras bland annat ett protein som skapar sjukdomskänsla (dUTPase). Flera studier[9] [10] har visat förhöjda EBV-dUTPase i studier på ME-patienter. Mycket talar därför att en viral replikering pågår i celler för att störa cellulär metabolism och orsaka celldöd men inte tillräckligt för att resultera i ett positivt DNA- eller antikroppssvar vid vanlig diagnostik.

År 2015 träffade jag Dr John Chia i London på en ME-konferens. Han menar att många patienter med ME har virusinfektioner som han beskriver ”går under radarn”. Han menar att det påminner om HIV, där viruset befinner sig i cellerna, och immunsystemet inte kan agera som vanligt. Samtidigt menar han att vi vet att många med ME agerar som att de har en eller aktiva infektioner. Neuroinflammation och pro-inflammatoriska cytokiner och en tarmflora som är i obalans har kunnat bevisas. Detta påverkar förstås hormonbalansen och inte minst det autonoma nervsystemet, eftersom kroppen är utsatt för fysisk stress. Det parasympatiska nervsystemet går på sparlåga och det sympatiska går för fullt. Därav alla symtom som POTS[11], dimsyn, låg metabolism, sömnsvårigheter, svårighet att reglera kroppstemperatur mm, för att inte tala om energilöshet och ansträngningsutlöst försämring.

4.1 Exempel på studier där Valganciklovir haft god effekt på ME-patienter
75% av ME-patienter med förhöjda IgG mot HHV-6 och EBV svarade positivt[12]
2006 gjorde Jose G Montoya et al. en förstudie på 12 ME-patienter med förhöjda IgG mot HHV-6 och EBV. De behandlades med Valganciklovir och forskarna fann att 9 av 12 (75%) av patienterna blev signifikant bättre och kunde återgå till arbetslivet och även återuppta fritidsaktivitet på heltid. Hos de nio patienterna med ett symtomatiskt svar på behandlingen sjönk EBV VCA IgG-titrar från 1:2560 till 1:640 (p = 0,008) och HHV-6 IgG-titrar sjönk från ett medianvärde på 1:1280 till 1:320 (p = 0,271). Kliniskt signifikant hematologisk toxicitet eller allvarliga biverkningar observerades inte bland de 12 patienterna.

52% av ME-patienter med förhöjda IgG mot HHV-6 och EBV svarade positivt[13]
År 2012 gjorde Montoya en retrospektiv systemöversikt av 61 ME-patienter med liknande avvikelser som behandlats. Patienterna behandlades med 900 mg Valganciklovir dagligen (55 av dem tog en induktionsdos på 1 800 mg dagligen under de första 3 veckorna). Antikroppstitrar ansågs höga om HHV-6 IgG ≥ 1:320, EBV viralt kapsidantigen (VCA) IgG ≥ 1:640 och EBV tidigt antigen (EA) IgG ≥ 1:160. Trettiotvå patienter (52 %) kategoriserades som responders.

De som fick valganciklovir vs placebo hade 7,4 gånger större chans att må bättre[14]
År 2013 randomiserade Montoya 30 ME-patienter med förhöjda IgG-antikroppstitrar mot HHV-6 och EBV där 20 st fick valganciklovir och 10 st placebo under 6 månader i en dubbelblind, placebokontrollerad studie. De patienter som fick valganciklovir hade 7,4 gånger större chans att klassificeras som responders (P = 0,029) jämfört med de som fick placebo.

Källor

Hälsningar
Mats Lindström
Ordförande
Föreningen för Svårdiagnostiserade Infektionssjukdomar (FSI)
E-post: kontakta.fsi@gmail.com